人類(lèi)對(duì)抗衰的追求有多大，在這個(gè)路上走得就有多猛！

肉毒素注射已久負(fù)盛名，用來(lái)?yè)崞桨櫦y，瘦臉。肉毒素是肉毒桿菌分泌的一種神經(jīng)毒素蛋白，是已知的最毒的天然物質(zhì)之一，純化結(jié)晶的肉毒毒素1mg能殺死2億只小鼠。1986年，加拿大一位眼科教授發(fā)現(xiàn)肉毒素可以使肌肉松弛下來(lái)，達(dá)到舒展皺紋的效果；于是，肉毒素注射迅速風(fēng)靡全球。

雖然肉毒素注射證明是安全的，但前提是注射的劑量和部位要控制好，這種刀尖上跳舞的技藝既令人心動(dòng)又讓人害怕。2002年，LIPOTEC公司研制開(kāi)發(fā)出了一個(gè)和肉毒素性能一致的活性肽并申請(qǐng)了專利，商品名Argireline（阿基瑞林，俗稱六勝肽），就是大名鼎鼎的類(lèi)肉毒素，INCI名乙?；?8。這個(gè)原料同樣風(fēng)靡世界至今，不論大品牌還是小工廠，抗衰的成分總少不了它的身影。

時(shí)間到了2019年，LIPOTURE公司研發(fā)了一個(gè)更強(qiáng)的抗皺的神經(jīng)干擾肽——乙?；?1，也申請(qǐng)了專利，就是現(xiàn)今市面上宣傳的六勝肽PRO——六勝肽的升級(jí)。

本文就神經(jīng)性抗皺的活性肽的機(jī)理做一些簡(jiǎn)單說(shuō)明。內(nèi)容大量參考網(wǎng)絡(luò)以及同行資料，有不對(duì)之處，請(qǐng)多指正，有侵權(quán)之處，請(qǐng)聯(lián)系我司刪除。

神經(jīng)信號(hào)經(jīng)過(guò)突觸傳遞，這個(gè)過(guò)程簡(jiǎn)述如下：

詳見(jiàn)https://www.bilibili.com/video/BV1Ry4y1t7B9（*可以復(fù)制以上網(wǎng)址到瀏覽器打開(kāi)）

神經(jīng)性抗皺的成分理論上就是阻斷神經(jīng)信號(hào)的傳遞，使肌肉放松，而只要阻斷該通路的任何一個(gè)路徑，就能起到效果。我們市面上經(jīng)常見(jiàn)到的乙?；?8、芋螺毒素、紅蝎毒素、類(lèi)蛇毒等都是這個(gè)機(jī)理，只是阻斷的路徑有差別。

圖1.神經(jīng)信號(hào)的傳遞示意圖

肉毒素是一種生物毒素類(lèi)肌肉松弛劑，通過(guò)破壞肌膚中的神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)小體關(guān)聯(lián)蛋白(SNAP-25)，從而抑制乙酰膽堿(Ach)的釋放，阻斷神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)，導(dǎo)致肌肉松弛性麻痹，抑制肌肉收縮來(lái)達(dá)到去皺的功效。

圖2. 肉毒素的作用機(jī)理

乙酰基六肽-8是一種神經(jīng)遞質(zhì)抑制類(lèi)仿生肽，它的多肽結(jié)構(gòu)來(lái)源于人體自身的SNAP-25（突觸小體相關(guān)蛋白）N端的一個(gè)片段，并進(jìn)行了一些化學(xué)修飾。乙?；?8參與競(jìng)爭(zhēng) SNAP - 25在融泡復(fù)合體的位點(diǎn), 從而影響復(fù)合體的形成。當(dāng)融泡復(fù)合體稍有不穩(wěn)定, 囊泡不能有效釋放神經(jīng)遞質(zhì), 從而致使肌肉收縮減弱,防止皺紋的形成。

由于肉毒素的分子量比較大，只能通過(guò)注射來(lái)達(dá)到效果，因此限制了它的使用。乙?；?8的分子量不到900，可以通過(guò)涂抹進(jìn)入皮膚，所以也稱為“涂抹式肉毒素”。

雖然乙?；?8的作用已被公認(rèn)，但由于其作用時(shí)間較為漫長(zhǎng)，為了追求極致的效果，人們發(fā)現(xiàn)芋螺毒素具有非常高效的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯能力，2013年，瑞士的ACTIVEN申請(qǐng)了專利，就是這幾年爆火的芋螺肽—— XEP-018，具有神奇的即時(shí)撫平皺紋的能力。

芋螺毒素由芋螺毒液管和毒囊內(nèi)壁的毒腺所分泌，利用長(zhǎng)吻末端齒舌射出，來(lái)捕獵食物和防御。保守估計(jì)有5萬(wàn)多種結(jié)構(gòu)，XEP-018屬于μ-芋螺毒素，有22個(gè)氨基酸，3對(duì)二硫鍵，具有三維空間結(jié)構(gòu)，屬于一個(gè)小分子蛋白質(zhì)，分子量2375（見(jiàn)圖3）。芋螺毒素的作用機(jī)理是可以阻斷鈉離子通道（NaV1.4），進(jìn)而迅速阻斷神經(jīng)信號(hào)的傳遞（見(jiàn)圖4）。市場(chǎng)上還有紅蝎毒素、蜘蛛毒素、蜂毒等，與芋螺毒素的作用機(jī)理基本一致，主要作用于鈉離子通道。

圖3. 芋螺肽的結(jié)構(gòu)（黃色顯示的二硫鍵是單個(gè)芋螺肽分子的最低能量結(jié)構(gòu)）

圖4. 芋螺毒素的作用靶點(diǎn)（注：Botox是肉毒素）

芋螺肽具有22氨基酸，3對(duì)二硫鍵，是目前合成多肽產(chǎn)品中天花板級(jí)的存在，它的結(jié)構(gòu)如下：

5-oxo-L-脯氨酰-甘氨酰-L-半胱氨酰-L-半胱氨酰-L-天冬酰胺酰-甘氨酰-L-脯氨酰-L-賴氨酰-甘氨酰-L-半胱氨酰-L-絲氨酰-L-絲氨酰-L-賴氨酰-L-色氨酸-L-半胱氨酰-L-精氨酰-L-α-天冬氨酰-L-組氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-L-半胱氨酰-L-半胱氨酰-NH2,環(huán)狀(3→15)，(4→21)，(10→22)-tris(二硫化物); 具體的三維結(jié)構(gòu)可見(jiàn)

https://www.rcsb.org/3d-sequence/2YEN

該網(wǎng)站對(duì)該化合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)有非常詳細(xì)的描述，支持三維構(gòu)象旋轉(zhuǎn)。（*可以復(fù)制以上網(wǎng)址到瀏覽器打開(kāi)）

在合成芋螺肽的過(guò)程中，氨基酸需要一個(gè)一個(gè)接上去（每一步產(chǎn)率不可能做到100%，經(jīng)過(guò)二十多步的接序，產(chǎn)率已經(jīng)很低，然后分離提純），接完之后再進(jìn)行折疊，即將二硫鍵連接起來(lái)，整個(gè)過(guò)程非常復(fù)雜，所以在實(shí)驗(yàn)室合成一批次芋螺肽需要一個(gè)月之久。芋螺肽通過(guò)二硫鍵維持空間構(gòu)型，也是它的活性來(lái)源。我們最熟知的二硫鍵是谷胱甘肽的氧化形態(tài)，還有我們燙發(fā)卷發(fā)就是通過(guò)打開(kāi)二硫鍵然后重新配對(duì)二硫鍵，所以如何讓二硫鍵接到正確的位置也是首要考慮的問(wèn)題，如圖3的構(gòu)型是芋螺肽最低能量態(tài)，也是有效形態(tài)。二硫鍵并不是很穩(wěn)定，在溶液中，二硫鍵比較容易斷開(kāi)，巰基-SH水解生成H2S（參考硫辛酸，雖然硫辛酸是二硫鍵而不是游離的巰基，但在配方中也非常容易發(fā)臭），產(chǎn)品的性能遭到破壞，這也是芋螺肽一般要冷藏保存的原因（做到配方中之后，因?yàn)橛衅渌Ｗo(hù)成分，所以失活會(huì)慢很多，具體分析請(qǐng)見(jiàn)本公眾號(hào)之前的文章，在甘油葡糖苷系列、肌肽與脫羧肌肽系列、高分子增稠劑系列都有相關(guān)的闡述）。另外芋螺肽分子量比較大，必須要經(jīng)過(guò)促滲才能進(jìn)入皮膚，作用非常迅速。

綜上，絕大多數(shù)活性肽的序列遠(yuǎn)沒(méi)有芋螺肽那么復(fù)雜，也不涉及三維空間結(jié)構(gòu)，所以一個(gè)公司如果芋螺肽的品質(zhì)優(yōu)秀，其它活性肽的品質(zhì)完全可以保證，當(dāng)然芋螺肽的價(jià)格也是天花板級(jí)的存在。

圖5. 氧化型谷胱甘肽的結(jié)構(gòu)

圖6. 硫辛酸的結(jié)構(gòu)

另外還有一個(gè)非常常見(jiàn)的小分子肽——類(lèi)蛇毒肽（INCI名：二肽二氨基丁酰芐基酰胺二乙酸鹽），是2006年帝斯曼研發(fā)的一個(gè)三肽，商品名SYN-AKE。類(lèi)蛇毒肽可以結(jié)合乙酰膽堿受體ε亞單位，占據(jù)了乙酰膽堿的位置，好比把鎖眼堵住，這時(shí)候作為鑰匙的乙酰膽堿就沒(méi)有了用武之地，神經(jīng)興奮傳遞被阻斷，肌肉細(xì)胞就不收縮了。根據(jù)官方宣傳，類(lèi)蛇毒肽具有比乙?；?8更強(qiáng)大的效果，而且具有明顯的即時(shí)作用。

圖7. 類(lèi)蛇毒肽的作用機(jī)理

以上是市面上主要的神經(jīng)抗皺肽產(chǎn)品，作用通路比較單一，所以我們?cè)谠O(shè)計(jì)配方的時(shí)候都選擇復(fù)配，能起到更好的效果。最新的六勝肽Pro——乙?；?1則具有多通路作用位點(diǎn)，效果頗為驚艷。

乙?；?1本為促黑肽，由于西方白人的皮膚中缺少黑色素保護(hù)，他們又推崇小麥色皮膚，喜歡日光浴，紫外線照射使他們更容易患皮膚癌。乙?；?1能加速黑色素的合成（與九肽-1的作用靶點(diǎn)一致，作用效果相反），不用曬太陽(yáng)就能獲得黝黑的皮膚。但是將該活性肽的氨基酸序列稍加改變（氨基酸組成不變）就獲得了具有強(qiáng)大抗皺能力的肽。

乙酰基六肽-1能同時(shí)作用于突觸前膜和后膜，效率更高，即時(shí)效果更明顯，相比芋螺肽不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，乙酰基六肽-1不易變性，作用時(shí)間更持久，功效大約比乙酰基六肽-8強(qiáng)3-4倍，機(jī)理如下：

1、抑制37% SNARE的形成（乙?；?8的作用靶點(diǎn)）

2、減少29%的乙酰膽堿的釋放

3、趨穩(wěn)定化乙酰膽堿受體

4、減少乙酰膽堿受體簇

5、抑制鈣離子內(nèi)流和結(jié)合

現(xiàn)在還有一個(gè)問(wèn)題，為什么阻斷神經(jīng)信號(hào)，能起到抗皺的作用？這個(gè)抗皺的效果是否可以得到保持？如果不用了之后，是否會(huì)恢復(fù)之前的狀態(tài)？

首先神經(jīng)阻斷類(lèi)的肽主要針對(duì)于動(dòng)力性皺紋，這種皺紋是表情肌長(zhǎng)期收縮的結(jié)果，主要表現(xiàn)在額肌的抬眉紋、皺眉肌的眉間紋、眼輪匝肌的魚(yú)尾紋、口輪匝肌的口角紋和唇部豎紋、顴大肌和上唇方肌的頰部斜紋等。當(dāng)阻斷神經(jīng)信號(hào)之后，肌肉的收縮減弱，皺紋得到一定程度的撫平。就像一張皺了的紙，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的重壓，再拿出來(lái)的時(shí)候，就會(huì)變得平整。另外皮下的膠原一直處在水解、重生的重復(fù)過(guò)程中，當(dāng)我們?yōu)檫@個(gè)區(qū)域加上限定條件后，膠原就會(huì)在這個(gè)模子里生長(zhǎng)，將以前的皺紋填平。所以這類(lèi)型的產(chǎn)品，堅(jiān)持使用一段時(shí)間，都會(huì)起到一個(gè)比較好的作用，眾多的產(chǎn)品應(yīng)用數(shù)據(jù)也證實(shí)了這個(gè)結(jié)果。

根據(jù)乙酰基六肽-1的特點(diǎn)，現(xiàn)我們提出一種應(yīng)用搭配方案，乙?；?1+三肽-10瓜氨酸和水解膠原。

三肽-10瓜氨酸是一種新型蛋白四肽，可彌補(bǔ)由衰老引起的成纖維細(xì)胞功能減弱。它能影響膠原蛋白，調(diào)控膠原微纖維形成，增強(qiáng)膠纖維穩(wěn)定性。通過(guò)確保原纖維直徑和空間結(jié)構(gòu)統(tǒng)一，三肽-10瓜氨酸有助于保持皮膚完整性和柔軟度，維持皮膚的高保濕性，使皮膚柔軟有彈性。

水解膠原的平均分子量大約800，前文說(shuō)過(guò)，膠原蛋白一直處在水解、重生的過(guò)程中，膠原蛋白降解時(shí)，會(huì)釋放一些水溶性的肽（很多活性肽是膠原肽的序列，例如三肽-1、五肽-4等），它們會(huì)刺激成纖維細(xì)胞啟動(dòng)新的膠原蛋白的合成。大分子的膠原也具有信號(hào)傳遞和誘導(dǎo)的作用，這也是膠原的作用機(jī)理，它們并不簡(jiǎn)單是給皮膚合成膠原提供原料，更重要的是起到信號(hào)傳遞，刺激機(jī)體盡快合成膠原來(lái)填補(bǔ)水解的部分。水解膠原的分子量小，更易透皮，效率更高。

初步測(cè)試，效果令人滿意。我司有單獨(dú)的乙酰基六肽-1，也有復(fù)配好的原料，歡迎各位工程師索樣測(cè)試。

參考文獻(xiàn)

[1] 乙?；?8||阿基瑞林https://zhuanlan.zhihu.com/p/288011151

[2] 用于化妝品和醫(yī)藥的肽和組合物 CN 112040969 A，LIPOTURE

[3] 包含μ-芋螺肽的化妝品組合物 CN 104334155 A，ACTIVEN

[4] 護(hù)膚中的“勝肽”到底是什么https://www.zhihu.com/question/24467774?ivk_sa=1024320u[5] 美容肽行業(yè)概覽https://mp.weixin.qq.com/s/8eOdkn0VQftef0GN7qoPbA

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